如何发现慢性白血病
来源：http://www.ydetu.com/ 作者：癌症专家团队 时间：2011-04-22
慢性粒细胞性白血病(简称慢粒)系累及多能干细胞的恶性增生性疾病。起病缓慢，早期多无明显症状，往往在体检或其他疾病就诊时偶然发现脾肿大或白细胞异常而获得确诊。
(一)发病率在上海市1973年统计白血病4090例中，急性白血病与慢性白血病、慢粒三者比例为48：1．1：1，国内慢性白血病中以慢粒最多，约占90％左右。发病年龄以30—50岁为多见。
(二)病因 多数病因不明，少数可能与电离辐射、化疗药物、苯、杀虫剂、染料等有关。日本广岛、长崎遭原子弹爆炸后，其幸存者中慢粒发生率显著增高，7年后达高峰，较非照射者高达50倍，以后15年内发病率均比一般人群高。自骨髓出现第一只Ph ‘染色体的粒细胞增殖直至临床出现症状而确诊，约需8年。
(三)临床表现慢粒起病缓慢，自觉症状不明显，自发病到就诊时间多在半年至1年。临床表现除有低热、出汗及消瘦、疲乏外，主要还有以下几方面的临床表现：
1．脾脏肿大约95％的病例有脾肿大，为本病主要体征，在疾病早期，脾脏可摸不到，但一般在诊断时脾脏已经至中等度肿大，脾肿大后，患者可有左上腹不适与闷胀感。重度脾肿大可超过脐部，个别伸入盆腔，脾肿大常与白细胞数成正比。
2．肝脏和淋巴结肿大近半数病人肝脏轻度肿大，明显肝脏肿大预后不佳，比脾大意义更大。淋巴结近半数轻度肿大，早期罕见；但可作为早期急变及髓外急变首发症状。
3．胸骨压痛75％患者有胸骨压痛，多位于胸骨中线第5肋软骨水平，其他骨骼如胫骨、肋骨等各大关节也可有压痛，缓解期压痛消失。X线检查仅个别有局限性骨质破坏或硬化。
4．眼底变化早期可见静脉扩张或充盈，病程进行中静脉增粗、纡曲，视网膜及视神经乳头水肿，眼底出血、渗出及结节等。
5．发热、贫血和出血与造血器官受累程度一致。发热多为低热和中等度发热，罕见高热，感染少见。1／3有贫血征，1／4患者有出血表现，以牙龈渗血和鼻出血多见。明显贫血及出血则多为疾病晚期症状。
6．其他女性患者常有闭经。男性偶有阴茎异常勃起。个别见溶骨损害，罕见皮肤出现浸润肿块，称粒细胞肉瘤。当白细胞数超过100X 10[9]／L(10万／mm3)可发生高粘稠综合征，嗜碱粒细胞增多，也可发生高组胺血症。
(四)实验室检查
1．血象 白细胞数明显增多，多数为100 X 10[9]／L(10万／mm3)。
2．骨髓象有核细胞明显至极度活跃，粒红比例明显增高，显著增生的粒细胞系列中，多为嗜中性中幼粒与晚幼粒细胞，原粒和早幼粒细胞较正常增多，但两者之和不超过20％，各期嗜碱与嗜酸粒细胞多见。
3．中性粒细胞碱性磷酸酶(NAP)测定 多数患者NAP缺如或降低，若慢粒合并感染、妊娠或慢粒急变前，NAP积分可升高，治疗获得完全缓解时，若NAP活力恢复正常，则可能表示预后良好。
4．血清生化测定血清维生素B12结合力均显著增高，血清浓度可高达正常人的15倍，即使慢粒缓解期，白细胞数在正常范围时，仍是正常人的4倍。血清溶菌酶可增高，并有溶菌酶尿，后者出现预后较差。由于嗜碱粒细胞增多，血组胺增高。血清乳酸脱氢酶一般增高。血中尿酸中度增高，并可发生痛风，但尿酸性肾病较少发生。
5．染色体检查约85％慢粒病人有Ph‘染色体，Ph’染色体是第22号染色体长臂发生移位，90％是移位到9号染色体的长臂上，余下的10％病例则移位到第2、10、13、17、19、21号或其他号的染色体上。
6．X线检查骨骼X线检查在大部分病例中是正常的，甚至在有明显的骨痛和关节痛的病例中亦如此。少数病例中可见单个或多个的溶骨性改变，此与白血病细胞的浸润破坏有关。在溶骨性变区作活检，可发现粒细胞明显增生，较大的溶骨性改变常提示慢粒将有急变可能。
(五)分型与分期 临床一般分为三型。
1)分型
1．典型慢粒(即Ph ’阳性慢粒)青壮年多见，脾大，白细胞数高，化疗反应佳。
2．不典型慢粒(Ph’阴性慢粒) 老年及幼儿多见，脾脏常不大，白细胞数不太高，疗效欠佳，预后较差。
3．婴幼儿型常见面湿疹样皮疹、巨大红斑丘疹，易患中耳炎，化脓性淋巴结炎及反复呼吸道感染，淋巴结明显肿大，脾大较婴幼儿型轻，染色体可有非整倍体改变。
2)慢粒临床分期
1．慢性期
(1)临床表现：无症状或有低热、乏力、多汗、体重减轻等症状。
(2)血象：白细胞数增高，主要为中性中幼、晚幼和杆状核粒细胞，原始粒细胞(工+Ⅱ型)≤5％，嗜酸(或嗜碱)及粒细胞增多，可有少量有核红细胞。
(3)骨髓象：增生明显活跃至极度活跃，以粒细胞系统增生为主，中性中幼、晚幼及杆状核粒细胞增多，原始粒细胞(工+Ⅱ型)≤10％。
(4)细胞遗传学：有Ph’染色体。
(5)粒一巨噬细胞集落形或单位(CFU-GM)，集落和集簇较正常明显增加。
2．加速期具备下列中二项者可考虑为本期。
(1)不明原因的发热、贫血、出血加重及(或)骨骼疼痛。
(2)一脾进行性肿大。
(3)非药物引起的血小板进行性降低或增高。
(4)原始粒细胞(I+Ⅱ型)在外周血中及(或)骨骼中>1O％。
(5)外周血嗜碱粒细胞>20％。
(6)骨髓中有显著的胶原纤维增生。
(7)出现Ph’染色体以外的异常变化。
(8)对传统的抗慢粒药物治疗无效。
(9)CFU—GM增殖和分化缺陷，集簇增多，集簇／集落比值增高。
3．急变期
(1)原始粒细胞(I+Ⅱ型)或原始淋巴加幼稚淋巴细胞或原始单核细胞加幼稚单核细胞数在外周血或骨髓中>20％。
(2)外周血中原始粒细胞加早幼粒细胞≥30％。
(3)骨髓中原始粒细胞加早幼粒细胞>150％。
(4)骨髓外有原始细胞浸润。
此期临床症状、体征比加速期更恶化，体外培养呈小簇生长或不生长。
(六)诊断和鉴别诊断慢粒诊断主要根据血象和骨髓象，细胞化学和染色体的检查可进一步肯定诊断。
慢粒脾大要与肝硬化、血吸虫病、黑热病、淋巴瘤等引起脾大鉴别。发生脾梗塞时，其腹痛类似急腹症。由于本病的特殊血象，上述疾病的鉴别并不困难。
原发性骨髓纤维化伴髓样化生需与慢粒鉴别，骨髓纤维化的白细胞总数和幼粒细胞的百分数较少，红细胞异形(泪滴形)较明显；中性粒细胞碱性磷酸酶的积分高低不一，白细胞数高者积分率较高；骨穿常为干抽，骨髓活检则可证实有骨髓纤维化及巨核细胞增多；脾穿刺涂片也可见幼红细胞和巨核细胞，示有髓外造血。
(七)治疗
1．单药治疗
(1)白消安(马利兰)：属细胞周期非特异性药物，能选择性的抑制骨髓较成熟的幼稚粒细胞，现认为慢性期首选药物，缓解率达90％～95％。常用剂量为4~6mg／d，当白细胞数下降至(20～25)×10[9]／L时，则剂量逐渐减少至停药，白细胞数会继续下降，以后又上升，很少病例停药后长期持续缓解，大部分病人停药后白细胞数又上升，需持续用药，2mg／d或隔1~2日2mg。亦有采用间歇治疗，4～5mg／d，连用5日，每2个月重复。也有间歇大剂量疗法，1～2日内服用总量50~lOOmg，间歇1—2周。一般间歇疗法较少应用。
(2)羟基脲：为核糖核苷还原酶的抑制剂，作用于S期，适用于慢性期及加速期，一般开始剂量为29／d。若白细胞数显著增高，剂量可增大至69／d，持续2～4周，据白细胞数下降幅度调整剂量，停药或减量后白细胞很快上升，可安全持续用药至白细胞数达到正常。部分病人可产生耐药性，可与巯嘌呤联合治疗。
(3)干扰素：有抗病毒、抗增殖、免疫调节及诱导分化作用。干扰素对Ph’克隆的抑制缓慢而持久，对慢粒慢性期疗效较好，对低危组效更佳，完全缓解率为82％，59％患者Ph’阳性率降低。
(4)靛玉红及其衍生物异靛甲：靛玉红由青黛中提取，系双吲哚类化合物，中国医学科学院血液学研究所应用靛玉红治疗慢粒，有效率87．3％，缓解率59．9％，每日用量200mg左右，分3～4次口服，持续服用直至缓解。经靛玉红治疗后骨髓中Ph’阳性细胞明显减少，不引起染色体畸变，副作用为腹痛腹泻、里急后重，偶有便血。靛玉红不能防止慢粒急变。
异靛甲较靛玉红脂溶性强，吸收迅速而完全，对慢粒疗效肯定。胃肠道反应轻微，剂量为75~150mg／d，分3次口服，连续服用60 日以上，或血象恢复正常停药，总有效率94％，缓解率80．6％。
2．脾切除 目前一致认为切脾不能延长生存期及减少急变率，仅去除巨脾及脾功能亢进，减少输血，使血小板输注疗效增加，切脾的死亡率约3％。
3．联合化疗联合用药在白细胞数下降时间上明显比单药组快，一般联合化疗采用羟基脲1．0g／d，1周2次，巯嘌呤50mg每日2～3次，1周用5日，用药后第七日平均白细胞数即下降，完全缓解率64．8％，部分缓解率11．9％。亦可采用COAP方案治疗(长春新碱1．0mg／m2IV第一日，环磷酰胺500mg／fn2IV第一日，阿糖胞苷100mg／m2／dH或Ⅳ共5～7日，泼尼松60mg／d 5—7 日)，对高危病人的中位数存活期效果显著，对低危组与常规治疗无差别。也有用DCAMP方案(环磷酰胺、柔红霉素、阿糖胞苷、巯嘌呤)治疗的，对杀灭部分Ph’细胞株，防止急变有效。
4．加速期治疗 白细胞加速增殖时，可应用羟基脲3～69／d，常能在24小时内白细胞数迅速下降，如慢性期用羟基脲者，则可用白消安或二溴甘露醇或其他未用过的治疗慢粒药物，但这些药物疗效不如慢性期好。亦可用干扰素500 万u每周3次，同时用羟基脲+巯嘌呤治疗取得缓解，Ph’染色体减少。如有骨髓纤维化时，化疗效果差，可用罗钙全(Rocaltrol，骨化三醇)加雄激素治疗。
5．急变期治疗 慢粒终末期约有70％病例急变，其中急淋变占20％左右，可用VP(长春新碱、泼尼松)方案，或VAP(长春新碱、阿霉素、地塞米松)方案治疗，缓解率仅55％。
急性变时白细胞总数及原始细胞百分数迅速升高，可用环磷酰胺20mg／kg静脉滴注，或羟基脲3～4g 口服，以防止脑微血管内发生白细胞淤滞，若脑血管累及时，除系统化疗外，可予一疗程头颅放疗。预防处理高尿酸血症，可1：3服别嘌呤醇。
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